Phase I Dose-Escalation Study of Nimustine in Tumor-Bearing Dogs.

Masashi TAKAHASHI et al. J. Vet. Med. Sci. 76(6): 895–899, 2014

ロムスチン(CCNU)やカルムスチン(BCNU)などのニトロソウレア化合物は、犬の様々な腫瘍に対して高い抗腫瘍活性を有することが報告されている。 ニムスチン(ACNU) は、ニトロソウレア由来のヒト用抗がん剤として日本で開発され、肺がん、脳腫瘍、消化管がん、造血器腫瘍に対して有効であることが明らかになり、最大 30% が血液脳関門を通過する。ヒトでのACNU の有害事象は、好中球減少症と血小板減少症、吐き気、嘔吐、下痢でした。 中枢神経系、循環系、呼吸器系、あるいは肝臓や腎臓に対する有害事象は認められなかった。

獣医腫瘍学では、再発性リンパ腫、肥満細胞腫瘍、組織球性肉腫の犬の治療に CCNU と BCNU がよく使用され、これらの薬剤の最適な用量と副作用が報告されている。CCNUを90 mg/m2 経口投与した犬では、 7 日目に好中球減少症が観察され、複数回投与で血小板減少症が認められた。 この前向き研究では、犬における ACNU の単回投与における最大用量と用量限定毒性を決定することを目的とした。

東京大学獣医医療センターにおいて、組織学的または細胞学的に腫瘍と診断された犬を用いた。 従来の化学療法に反応しなかった犬、経済的理由により治療が中止された犬で、2 週間以内に骨髄抑制化学療法、手術、または放射線療法を受けていない犬を用いた。 飼い主の同意のもと、東京大学獣医医療センターの施設内動物管理使用委員会がこの研究を承認した。
ACNUの投与前または当日に、身体検査、全血球計算（CBC）、血清生化学検査、および尿検査を行い、静脈ボーラス注射として ACNU を投与した。 初期 ACNU 用量は、25 mg/m2 に設定し、3 頭の犬がいずれも毒性を示さなかった場合、次の投与量は 5 mg/m2 ずつ増量され、1 頭でも毒性を示した場合、追加の 3 頭に同じ用量を投与した。 追加の3頭に毒性が認められなかった場合、 5 mg/m2 ずつの増量を再開した。 2 頭の犬に毒性が認められた場合、追加投与は中止された。 ACNU の抗腫瘍作用の評価は、測定可能なすべての疾患の完全な消失(CR)、 測定可能な疾患の 30% 以上、100% 未満の減少(PR)、 50%以下の 減少、または新たな腫瘍性病変の出現がなく測定可能な疾患に変化がない(SD)、測定可能な腫瘍の最長直径の合計または新たな腫瘍性病変の出現が 20% を超えて増加(PD)として評価した。

8 頭の犬がこの研究に用いられ、雄が5/8頭、雌が3/8頭で、年齢は5歳から14歳（平均9歳、中央値9歳）、体重は6.4kgから30.4kg（平均13.7kg、中央値12.7kg）であった。 リンパ腫 (n=4)、組織球性肉腫 (n=1)、鼻腺癌 (n=1)、口腔黒色腫(n=1) および扁桃扁平上皮癌 (n=1)であった。 4頭はビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、CCNU、ミトキサントロン、ダカルバジンの化学療法を受けていた。最初に3 頭が 25 mg/m2 のACNU を投与され、、1 頭がグレード 4 の好中球減少症で発熱したため、追加の 3 頭も同用量の ACNU を投与した。 グレード 4 の好中球減少症は、抗生物質と輸液による支持療法で回復した。 25 mg/m2 の ACNU を投与した後、1 頭でグレード 2の好中球減少症、1頭でグレード 1、1頭でグレード 2の血小板減少が認められた。2頭の犬で30 mg/m2まで増量したが、グレード4の好中球減少症になり、入院と支持療法後に回復した。 以上の結果からACNU の薬用量は 25 mg/m2 で、副作用は好中球減少症であると考えられた。好中球減少症の最下点は投与後7日で、その中央値と平均は、それぞれ4,000/μlと5,500/μl（範囲、0～18,700細胞/μl）であった。 好中球数は最下点から7日以内に、すべての症例で基準範囲内に回復した。 血小板減少も すべての犬で認められ、 血小板減少は、治療7 日目と 21 日目の間に発生し、その最低値の中央値と平均値はそれぞれ284,000細胞/μlと229,000細胞/μl（範囲、51,000～586,000細胞/μl）でしあった。 血小板減少症も最下点から7日以内に正常レベルに回復したことから、ACNU の推奨投与間隔は 21 日と決定した。 他の血液学的異常は観察されなかった。4 /8頭 (50%) で治療後 7 日以内に軽度の胃腸毒性が確認された。血清生化学検査では、肝臓または腎臓の有害事象は観察されなかった。 この犬では、クレアチニンレベルが 0.9 から 2.7 mg/dl に増加し、尿比重が 1.055 から 1.020 に減少したことが観察されました。 ACNU注入中に血管痛を経験した犬はいなかった。
7/8頭で投与後 21 日にACNU の抗腫瘍効果を評価したところ、PR 1/7頭、SD5/7頭、PD1/7頭であった。

ACNU の最大用量は25mg/m2、主な副作用は好中球減少症であると判明した。CCNU と同様に、好中球数の最低値は ACNU 投与の 7 日後に観察され、すべての犬で 14 日目までに基準範囲内に回復した。 血小板数の最低値は、ACNU投与後7日目から21日目の間に発生し、これらの結果に基づいて、推奨投与間隔は 21 日間であることが示された。CCNUは、10 mg、40 mg、または 100 mg のカプセル製剤しかなく、体重に応じて投与量を調整することは困難で、胃腸の状態により生体利用効率が低下する可能性がり、特に嘔吐する犬に薬剤を投与することは困難である。対照的に、ACNU は IV 注射に適した水溶性薬剤であるため、計算上の最適な薬用量を投与することが可能である。

論文にも書いてあるように、CCNUは分割投与ができないので、日本の犬の体重では薬用量が不足したり過剰になったりと使いづらい抗がん剤です。内服薬でマイルドなイメージですが、副作用も強く、飲めたり飲めなかったり、吐いてしまったりと不確定要素が多いのが欠点です。以前よりかなり値上がりしてしまい、料金的なメリットも無くなってしまいました。むしろACNUの方が安価になっていると思います。ACNUは静脈投与できる製剤で、確実性や正確性は比べものになりません。リンパ腫のレスキュー療法に組み入れていきたいと考えています。